De este espacio sobresale el retablo mayor, que encarna la madurez de la escuela sevillana de escultura durante la primera mitad del siglo XVII. La obra fue diseñada por el gran escultor Juan Martínez Montañés. El estilo artístico de su estructura e imágenes transita desde el manierismo hasta el barroco. Al taller de Montañés corresponden los relieves de la calle central: la Batalla de los Ángeles, la Transfiguración y la Ascensión; así como las esculturas de San Pedro, San Pablo, Santiago el Mayor, Santiago el Menor y las virtudes de la Esperanza y la Fe, que rematan el frontón.
En 1641, Montañés concertó el traspaso del contrato al escultor flamenco José de Arce, quien terminó realizando el resto de las historias de las calles laterales y otras cuatro figuras de bulto redondo: los relieves de la Anunciación, la Adoración de los Pastores, la Adoración de los Magos y la Circuncisión, y las imágenes de San Juan Bautista, San Juan Evangelistas y los arcángeles Gabriel y Rafael. Sin duda, Arce aportó las corrientes de vanguardia de su época en este trabajo. En la coronación del retablo se lee “Quis sicut Deus” (quién como Dios), interpretación de la palabra hebrea Miguel.
Junto a Martínez Montañés y Arce trabajaron un elenco de pintores y doradores como Francisco Pacheco, tratadista de arte y suegro de Velázquez; Juan del Castillo o Gaspar de Ribas, lo que demuestra la importancia que se le concedió a la empresa desde todas las artes.